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Die Jagd nach neuen Antibiotika – Antibiotika-Resistenzen, Teil 2

Immer mehr Antibiotika-resistente Bakterienstämme stellen die Medizin vor eine große Herausforderung. Denn bei vielen Infektionen, die eigentlich mal einfach zu behandeln waren, versagen die gängigen Antibiotika. Neue antibakterielle Arzneimittel werden so dringend benötigt wie selten zuvor, aber dennoch läuft die Entwicklung neuer Antibiotika sehr langsam. Wieso das so ist, und welche Strategien vielleicht trotzdem zum Erfolg führen könnten, lest ihr hier.

Enges vs. breites Spektrum

Wie ich in Teil 1 beschrieben habe, ist die Entstehung von immer mehr Antibiotika-resistenten Bakterienstämmen im Prinzip unvermeidbar, solange wir Antibiotika verwenden; wenn ihr wissen wollt wieso, dann lest Teil 1 doch gerne zuerst.

Die Tatsache, dass die Zahl der Resistenzen zunimmt, bedeutet natürlich auch, dass wir neue Behandlungsoptionen brauchen. Wie die Aussehen könnten, und welche Probleme es dabei gibt, beschreiben zum Beispiel zwei spannende Reviews von Cook und Wright und Bergkessel et al. Neue Antibiotika sind aber gar nicht so einfach zu finden: Antibiotika müssen oft in hohen Dosen eingesetzt werden und dürfen daher auf keinen Fall zu toxisch sein. Außerdem müssen sie anderen physikochemischen Eigenschaften entsprechen als „normale“ Arzneistoffe, weil sie ja nicht nur von Menschen aufgenommen werden und in ihnen wirken sollen, sondern auch zusätzlich in die Bakterien gelangen und dort wirken müssen. Vor allem gibt es aber sehr viele unterschiedliche Bakterien und je breiter das Wirkspektrum sein soll – also gegen wie viele verschiedene Bakterien ein Stoff wirkt – desto schwieriger wird es.

Breitband-Antibiotika haben einen entscheidenden Vorteil: Sie brauchen viel weniger Diagnostik. Während vor dem Einsatz von Stoffen mit engem Spektrum erst die Erreger identifiziert werden müssen, können Breitband-Antibiotika ohne diesen Nachweis verwendet werden. Und auch wenn nicht unnötigerweise breit therapiert werden sollte, fehlt für einen Erregernachweis oft die Zeit (häufig beruht der Nachweis noch auf der Anzucht der Bakterien, was einige Tage dauern kann). Allerdings sind neue Breitband-Antibiotika viel schwieriger zu finden als solche mit engem Spektrum. Daher könnte die Zukunft der antibiotischen Therapie aus mehr Stoffen mit engem Spektrum in Kombination mit schnelleren (point of care) Nachweisen der Erreger bestehen.

Neue Antibiotika aus der Natur

Woher sollen die neuen Antibiotika kommen? – Und ich meine damit wirklich neue Antibiotika, mit neuen Zielstrukturen und Wirkmechanismen, statt Derivaten bereits bekannter Stoffe. Eine Möglichkeit wäre der Ort, von dem auch viele der etablierten Antibiotika kommen: Aus der Natur. Denn tatsächlich produzieren viele Mikroorganismen antibakterielle Stoffe und die meisten Antibiotika sind entweder direkt mikrobiellen Ursprungs oder davon abgeleitet.

Streptomyces, eine Gattung der Actinomyceten

Bei den Antibiotikaproduzenten stechen vor allem die Actinomyceten hervor (also um genau zu sein Bakterien der Ordnung der Actinomycetales, aber ehrlicherweise verwirrt mich Systematik von Bakterien immer etwas). Um dann aber neue Stoffe zu finden und nicht nur bekannte, müssen neue Techniken verwendet werden. Methoden wie die Genomik bieten gute Ansatzpunkte jenseits der phänotypischen Testung, also im Prinzip einfach des „Ausprobierens“, ob die Anwesenheit bestimmter Bakterien oder Stoffe das Wachstum anderer Bakterien hemmt. So kann zum Beispiel nach potentiellen Biosynthese-Genclustern neuer antibakterieller Stoffe gesucht werden oder nach bestimmten Resistenzgenen – die meisten Antibiotika-produzierenden Mikroorganismen tragen nämlich auch Resistenzen dagegen in ihrem Erbgut. Es könnte sich aber auch lohnen, abseits der Actinomyceten zu suchen und andere Mikroorganismen unter die Lupe zu nehmen, die bisher nicht so ausführlich nach neuen Antibiotika untersucht wurden.

So viele Möglichkeiten die genomischen Methoden auch bieten, sollte man dabei die besonderen Anforderungen an Antibiotika nicht aus den Augen verlieren. Tausend neu identifizierte Biosynthese-Gene bringen nichts, wenn die entsprechenden Stoffe die Zellwand von Bakterien nicht überwinden können oder von den Bakterien direkt wieder aus der Zelle herausgeschleust werden. Zusätzlich spielt auch der Kontext der Infektion eine Rolle: Bakterien verhalten sich bei einer Infektion unter Umständen anders als in einer Laborkultur und dementsprechend kann auch der Effekt eines potentiellen Antibiotikums unterschiedlich sein.

Alte Arzneistoffe als neue Antibiotika

Naturstoffe sind aber natürlich nicht die einzige Möglichkeit, um neue Antibiotika zu finden. Auch komplett synthetische Stoffe können Potential haben, wie die sogenannten Oxazolidinone zeigen, eine Gruppe synthetischer Antibiotika, zu denen u.a. das klinisch sehr wichtige Linezolid gehört.

Neue (synthetische) Antibiotika-Kandidaten müssen allerdings nicht unbedingt neue Moleküle sein. Es gibt ein Methode namens drug repurposing, bei der existierende Arzneistoffe für neue Einsatzgebiete verwendet werden. Ein erfolgreiches Beispiel ist Zidovudin, ein Wirkstoff bei HIV-Infektionen, das ursprünglich jedoch gegen Krebs entwickelt wurde. Tatsächlich sind etwa 30 % der zugelassenen Arzneistoffe der letzten Jahre in solcher Weise wiederverwendet – allerdings kein einziges Antibiotikum.

Viele existierende Wirkstoffe zeigen zumindest in vitro antibakterielle Eigenschaften, auch wenn das für ihre in vivo-Anwendung an Menschen noch nicht viel heißen muss. Der Vorteil des drug repuposings ist jetzt, dass für diese Stoffe häufig schon Daten zur Toxizität, zur Pharmakokinetik, der Maximaldosis usw. bekannt sind. Dadurch ist es viel einfacher abzuschätzen, ob sie sich tatsächlich auch als klinisch nützliche Antibiotika eigenen würden, und falls ja ist der Weg dahin sowohl günstiger als auch schneller.

Und selbst falls die antibakterielle Wirkung allein zu gering sein sollte, könnten solche Stoffe eventuell als Adjuvans eingesetzt werden, die in Kombination die antibakterielle Wirkung eines anderen Wirkstoffs verstärken oder Resistenzen umgehen, ohne selbst (stark) antibakteriell zu sein.

Bakteriophagen – Viren gegen Bakterien

Einige Menschen werden sich jetzt wohl Fragen: Wann geht es endlich um Phagen? Bakteriophagen sind eine Art Trendthema, wenn es um Alternativen zu Antibiotika geht. Es sind Viren, die ausschließlich Bakterien befallen und damit prinzipiell perfekt um selektiv Bakterien abzutöten. Genau darauf haben sie sich schließlich über Millionen Jahre an Evolution entwickelt.

Phagen infizieren immer nur spezifische Arten von Bakterien, wodurch sie z.B. gegenüber des Mikrobioms sehr schonend sind. Diese Selektivität ist aber nicht nur ein Vorteil: Phagen haben das gleiche Problem wie Antibiotika mit engem Spektrum. Sie brauchen einen ausführlichen Erregernachweis, was nicht immer praktikabel ist. Außerdem sind Phagen potentiell immunogen, können also vom Immunsystem erkannt werden und Abwehrreaktionen wie Fieber auslösen.

T4 Phagen infizieren E. coli Bakterien (Bild: Leppänen et al. DOI 10.1002/adbi.201700070, CC BY-SA 4.0)

Ein Mythos ist, dass Phagen keine Probleme mit der Entwicklung von Resistenzen hätten. Zwar haben sie sich sehr lange entwickelt, um Bakterien zu infizieren und zu töten, aber die Bakterien hatten genauso lange Zeit, um Abwehrmechanismen zu entwickeln. Kombinationen verschiedener Phagen könnten Resistenzen verzögern, und weiterentwickelte Varianten könnten eine bestehende Resistenz überwinden, aber im Prinzip haben Phagen, was die Resistenzentwicklung angeht, nicht wirklich Vorteile gegenüber Antibiotika.

Das soll allerdings nicht heißen, dass die Phagentherapie keinen Platz in der Behandlung von Infektionen hätte. Gerade wenn sich auch die Identifikation von Erregern weiterentwickelt, können Phagen eine wichtige Rolle bei Infektionen mit Antibiotika-resistenten Bakterien spielen. Dass der Einsatz von Phagen eine hoch-personalisierte Therapie und damit aufwändig  und teuer ist, und daher auch Antibiotika nicht ersetzen kann, wird sich jedoch nicht so schnell ändern.

Das wirtschaftliche Problem

Das größte Hindernis bei der Entwicklung neuer Antibiotika habe ich jedoch noch gar nicht angesprochen. Es ist allerdings kein wissenschaftliches Problem, sondern ein wirtschaftliches.

Mit neuen Antibiotika verdient nämlich niemand Geld. Die Entwicklung von Arzneimitteln ist – vor allem durch klinische Studien – extrem teuer. Für den Entwicklungsprozess, von der Entdeckung einer Leitstruktur bis zur Einführung in die Klinik, muss ein Unternehmen etwa 1,5 Milliarden Euro investieren, im Verkauf sind Antibiotika aber eher Pfennigware. Außerdem sollten neue Antibiotika im Idealfall so selten wie möglich eingesetzt werden; sie sollten als Reserve-Arzneimittel für dringende Fälle vorbehalten werden, damit sich nicht direkt neue Resistenzen dagegen entwickeln. Das alles führt nur leider dazu, dass Unternehmen mit neuen Antibiotika ihre Investitionskosten nicht wieder reinholen können, und daher auch keinen Anreiz dazu haben, Antibiotika zu entwickeln.

Tatsächlich wird daher überproportional viel Arbeit in diesem Bereich von der akademischen Forschung übernommen, viel mehr als bei anderen Arzneimittelgruppen. Allerdings haben die Universitäten bei weitem nicht genug Mittel, diese Aufgabe allein zu übernehmen.

Wir haben in unserer Gesellschaft entschieden, dass neue Arzneimittel von gewinnorientierten Unternehmen entwickelt werden und diese Forschung nicht von der öffentlichen Hand finanziert wird. Dieses Modell funktioniert jetzt – leider im Angesicht von mehr und mehr Resistenzen – allerdings nicht mehr.

Eine dreiteilige Lösung

Wir brauchen also eine dreiteilige Lösung für das Resistenz-Problem: Der erste Teil ist eine wissenschaftliche Lösung für die Entwicklung neuer antibakterieller Wirkstoffe. Dazu gehört ein besseres Verständnis für die physikochemischen Eigenschaften von Antibiotika, neue Quellen für Leitstrukturen wie z.B. bisher wenig untersuchte Mikroorganismen oder das drug repurposing, und sinnvolle Plattformen zur Evaluation der antibakteriellen Wirkung, die verschiedene bakterielle Physiologien und Infektionskontexte nicht außer Acht lassen.

Der zweite Teil ist eine therapeutische Lösung. Sie muss eine schnellere und einfachere Identifikation von Erregern, den gezielten Einsatz von Antibiotika mit engem Spektrum und personalisierten Therapien, die Verwendung von Adjuvantien und Hemmstoffen von Resistenzmechanismen, und ein sinnvolles Therapiemanagement zur Verlangsamung der der Resistenzentstehung umfassen. Außerdem ist eine der besten Methoden gegen Antibiotika-resistente Erreger die Vermeidung von Infektionen. Das ist natürlich selbst ein großes Feld, aber klar ist, dass Impfungen auch im Rennen gegen Antibiotika-Resistenzen extrem wichtig sind.

Der dritte Teil ist schließlich eine wirtschaftliche und politische Lösung. Neue Antibiotika kosten Geld, und dieses Geld müssen wir irgendwie aufbringen. Wir können nicht erwarten, dass unser auf Gewinn ausgelegtes Gesundheitssystem Therapien hervorbringt, die mehr kosten als sie einbringen. Und diese wirtschaftliche Lösung muss immer auch global gedacht werden: Auch in ärmeren Ländern muss die Versorgung mit (neuen) antibakteriellen Arzneimitteln sichergestellt sein. Resistenzen können überall auf der Welt  entstehen und Bakterien halten sich nicht an Staatsgrenzen, und deshalb sind neue Antibiotika nur für reiche Industrienationen niemals ausreichend.

Wenn euch dieser Beitrag gefallen hat, abonniert doch gerne meinen Newsletter, um keine Blogposts mehr zu verpassen. Und hier geht es nochmal zum ersten Teil dieses Textes über die Entstehung von Resistenzen und Resistenzmechanismen, falls ihr ihn noch nicht gelesen habt.

Wieso Antibiotika-Resistenzen unvermeidbar sind – Antibiotika-Resistenzen, Teil 1

Eine der größten Revolutionen der Medizin war ohne Zweifel die Entdeckung der Antibiotika. Während davor mehr als die Hälfte aller Menschen an Infektionen starben, sind viele dieser damals lebensbedrohlichen Krankheiten heute relativ gut zu behandeln. Doch diese „Unschlagbarkeit“ gegenüber bakteriellen Infektionen wird von Antibiotika-Resistenzen bedroht. Die Entstehung von mehr und mehr Resistenzen ist unvermeidbar, und schon jetzt sind multiresistente Stämme ein großes Problem. Die Entwicklung neuer Antibiotika läuft hingegen nur schleppend. Wie also kann in Zukunft unsere Antwort auf Antibiotika-Resistenzen aussehen?

Das Wettrennen gegen Resistenzen

Der Kampf gegen resistente Bakterienstämme ist wie ein Wettrennen. Aber während die Entwicklung neuer Antibiotika durch wissenschaftliche und gesellschaftliche Gründe – die wir uns später noch genauer anschauen werden – gebremst wird, ist die Entstehung neuer Resistenzen unaufhaltsam.

Dass Bakterien resistent gegenüber bestimmten Wirkstoffen werden, ist die logische Konsequenz aus deren Einsatz. Denn wenn ein Antibiotikum erst einmal „draußen“ in der Welt ist, haben Bakterien, die weniger empfindlich darauf sind, einen evolutionären Vorteil. Sie erwerben Resistenzen gegen diesen Stoff durch Mutationen in ihrem Erbgut, was durch ihre extrem große Zahl und kurzen Generationszeiten viel schneller geht als zum Beispiel evolutionäre Prozesse bei Menschen ablaufen.

Elektronenmikroskopisches Bild von E. coli Bakterien (Bild: Janice Haney Carr)

Und hat ein Bakterium erst einmal eine Resistenz erworben, kann es sie durch einen sogenannten horizontalen Gentransfer auch an andere Bakterien weitergeben. Dabei wird genetisches Material, beispielsweise in Form von ringförmigen DNA-Stücken, den Plasmiden, von einer Zelle an eine andere übertragen. Dieses genetische Material codiert entsprechende Antibiotika-Resistenzen – aber nicht nur das: Denn oft befindet sich darauf nicht nur die Information für die Resistenz gegen einen Stoff, sondern gegen viele unterschiedliche. Und so kann es dann passieren, dass die Selektion durch die Anwendung eines Antibiotikums quasi nebenbei zum Erwerb vieler weiterer Resistenzen führt.

Wie sich Bakterien gegen Antibiotika wehren

Aber wie funktionieren Resistenzen überhaupt? Da gibt es verschiedene Mechanismen – oder Kombinationen von Mechanismen – die Bakterien resistent machen können. Erst einmal gibt es die intrinsischen Resistenzen, bei denen Bakterien aufgrund ihrer „normalen“ Eigenschaft nicht anfällig für einen Stoff sind. Bakterien können grob in zwei Kategorien eingeteilt werden: Gram-positiv und Gram-negativ. Sie unterscheiden sich durch den Aufbau ihrer Zellwand, was der Grund für viele intrinsische Resistenzen ist. Denn einige Stoffe, z.B. das Antibiotikum Vancomycin, können die Zellwand Gram-negativer Bakterien (genau genommen deren äußere Membran) einfach nicht überwinden.

Intrinsische Resistenzen sind aber nicht diejenigen, die uns Probleme bereiten. Das sind eher die erworbenen Resistenzen. Und während eine verminderte Aufnahme von Antibiotika – beispielsweise durch verringerte Bildung von Kanalproteinen oder vermehrte Bildung von Proteinen, die Antibiotika wieder aus der Zelle heraustransportieren – auch hier ein wichtiger Mechanismus ist, ist es bei Weitem nicht der einzige.

Am simpelsten sind wohl einfach Veränderungen in der Zielstruktur. Denn alle Antibiotika binden an irgendeine Struktur der Bakterien, hauptsächlich Enzyme, um dort ihre Wirkung zu vermitteln. Wenn diese Zielstruktur,  das sogenannte Target, durch eine Mutation verändert ist, können Antibiotika schlechter daran binden und werden weniger wirksam (z.B. indem sich durch eine andere Aminosäure im aktiven Zentrum eines Enzym die Bindestelle orthosterischer Hemmstoffe verändert).

Bakterien können sich aber auch direkt gegen Antibiotika wehren, indem sie sie chemisch verändern. Dazu können sie entweder Bindungen spalten – meistens durch Hydrolyse von Estern oder Amiden – oder neue chemische Gruppen an die Antibiotika anhängen. So der so, am Ende führt das dazu, dass die veränderten Stoffe nicht mehr an ihr Target binden können.  Die Aufgabe, Antibiotika chemisch zu verändern, übernehmen Enzyme. Und das bekannteste Beispiel hier sind wohl die β-Lactamasen.

β-Lactamasen spalten Penicilline und machen sie damit unwirksam

β-Lactamasen gehören zu den Penicillin-bindenden Proteinen. Aber außer Penicilline (und generell β-Lactam-Antibiotika) zu binden, können sie diese leider auch abbauen und damit wirkungslos machen. Einige Bakterien besitzen natürlicherweise β-Lactamasen, aber auch viele Stämme, die vorher Penicillin-sensibel waren, werden durch die Bildung von β-Lactamasen resistent. Als Gegenmaßnahme wurden die β-Lactamase-Hemmer entwickelt, also Arzneistoffe, die nur dazu da sind, die abbauenden Enzyme zu hemmen. Sie werden zusammen mit einem Antibiotikum gegeben, um es vor dem Abbau zu schützen. Allerdings gibt es sehr viele unterschiedliche β-Lactamasen, gegen die einzelne Stoffe alleine nicht alle wirken können, und auch die abbauenden Enzyme verändern sich immer weiter – so entstanden zum Beispiel die extended spectrum β-Lactamasen, die noch mehr unterschiedliche Antibiotika abbauen können.

Das größte Problem: Der falsche Umgang

Welcher Mechanismus auch immer für die Resistenz verantwortlich ist, er ist genetisch codiert und kann damit sowohl evolutionär entstehen als auch zwischen Bakterien übertragen werden. Und hier müssen wir uns als Menschheit selbst an die Nase fassen: Denn wir schaffen die perfekten Bedingungen dafür. Die Entstehung von Resistenzen ist nämlich an Orten am einfachsten, an denen viele und viele unterschiedliche Bakterien einer großen Zahl an Antibiotika ausgesetzt sind. Dazu gehören natürlich Krankenhäuser, in denen viele verschiedene Patient:innen mit diversen Infekten behandelt werden müssen. Aber nicht allein die Kliniken sind das Problem. Das Abwasser ist oft mit den unterschiedlichsten (antibakteriellen) Arzneistoffen kontaminiert, sodass auch dort ideale Bedingungen für Entstehung resistenter Stämme herrschen.

Generell ist der größte Faktor, der zur Verbreitung von Antibiotika-Resistenzen beiträgt, der fehlerhafte Umgang mit Antibiotika. Das reicht von unnötig oder falsch verschriebenen Antibiotika durch Ärzt:innen über unzureichende Vorschriften und mangelhafte Aufklärung von Patient:innen bis hin zum übertriebenen Einsatz von Antibiotika in der Tierhaltung und der Kontamination von Wasser und Umwelt.

Daher sind Maßnahmen, unseren Umgang mit antibiotischen Arzneimitteln zu verbessern, eine wichtiges Werkzeug im Wettrennen gegen die Resistenzen. Ein Beispiel sind die Antibiotic Stewardship Programme, die auf mehreren Ebenen und interdisziplinär einen verantwortungsvollen Umgang fördern wollen.

Aber eine Sache muss trotzdem klar gesagt werden: Solange wir Antibiotika verwenden, ist die Resistenz dagegen ein Selektionsvorteil für Bakterien. Das bedeutet, dass Antibiotika-Resistenzen quasi unvermeidbar sind. Und das heißt auch, dass wir neue antibakterielle Wirkstoffe brauchen werden, um Infektionen mit diesen resistenten Bakterien zu behandeln. Wieso das aber gar nicht so einfach ist, und was wir tun können, um dieses Wettrennen doch zu gewinnen, erfahrt im zweiten Teil dieses Textes, den ihr hier findet.

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