Opioide sind extrem wichtige Arzneimittel. Abgesehen von dem natürlich vorkommenden Morphin aus dem Schlafmohn gibt es dutzende synthetische Opioide mit stärkerer oder schwächerer Wirkung. Die meisten davon werden als Schmerzmittel eingesetzt, aber nicht ausschließlich (Loperamid z.B. wird bei Durchfall verwendet). Und fünf Opioide stehen sogar auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der WHO.

Aber Opioide können auch sehr schwerwiegende Nebenwirkungen haben. Ich denke mal, die allermeisten wissen, dass viele Opioide abhängig machen. Nicht umsonst sind manche Opioide wie Heroin zum Beispiel auch Drogen (und nein, ich meine mit Drogen hier nicht getrocknete Pflanzenteile, liebe Pharmazeut:innen). Abgesehen davon kann es bei einer Überdosierung auch zu einem Atemstillstand kommen. Und außerdem verursachen viele Opioide auch eine ganz hartnäckige Verstopfung.

Wäre es da nicht schön, wenn es Opioide mit ihrer hervorragenden schmerzstillenden Wirkung gäbe, aber ohne diese Nebenwirkungen? Wenn wir uns anschauen, wie die Wirkungen und Nebenwirkungen der Opioide entstehen, werden wir merken, dass dieser Wunsch vielleicht gar nicht so weit hergeholt ist. Und genau das werden wir in den nachfolgenden Zeilen tun: wir nehmen die faszinierenden molekularen Grundlagen der Opioide unter die Lupe und werden sehen, wie wir mit biased ligands vielleicht bessere Opioide schaffen können.

Die Opioidrezeptoren

Die Wirkung von Opioiden entsteht durch die Aktivierung von Opioid-Rezeptoren. Das sind sogenannte G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCRs), die in der Membran von Nervenzellen sitzen und Signale in die Zelle leiten.

Strukturen der Opioidrezeptoren, Wang et al., 2023

Natürlich sind die Opioidrezeptoren nicht entstanden, damit wir Opioide als Arzneimittel oder Drogen verwenden können. Stattdessen gibt es endogene Liganden (Moleküle, die spezifisch an die Rezeptoren binden), für die Opioidrezeptoren eigentlich „zuständig“ sind. Die bekanntesten Vertreter sind wahrscheinlich die Endorphine, die öfters als Glückshormone bezeichnet werden. Aber zusammen mit den anderen endogenen Opioiden, den Enkephalinen und Dynorphinen, haben sie durchaus komplexere Aufgaben in der Regulation von Schmerzen, Stress, Hunger oder auch der Immunantwort als uns einfach nur glücklich zu machen (nicht, dass die Abwesenheit von Schmerz, Stress oder Hunger nicht auch glücklich machen könnten). Damit ist die Existenz von Opioidrezeptoren übrigens auch kein Beweis dafür, dass es für Menschen natürlich ist, Opioid-Drogen zu nehmen, wie manche Leute tatsächlich behaupten.

Das „G-Protein gekoppelt“ bei den GPCRs bezieht sich auf die Art, welche Prozesse in der Zelle durch die Rezeptoren ausgelöst werden. Denn auf der intrazellulären Seite können die Rezeptoren G-Proteine aktivieren, die am Beginn einer Signalkaskade stehen und dadurch die Wirkung der Opioide in der Zelle verursachen. Jetzt gibt es verschiedene Arten von Opioidrezeptoren, aber die für uns hier wichtigen (also v.a. die µ- und κ-Opioidrezeptoren) haben gemeinsam, dass zu dieser Wirkung ein starker schmerzlindernder Effekt gehört. Hier könnte die ganze Geschichte schon vorbei sein, und dann gäbe es wahrscheinlich schon ganz viele nebenwirkungsarme Opioide auf dem Markt. Allerdings existiert noch ein zweiter Effektor, der durch Opioidrezeptoren aktiviert wird.

Der zweite Effektor nennt sich Arrestin, und eigentlich sind Arrestine erstmal dafür zuständig, GPCRs abzuschalten. Sie verhindern die Bindung von G-Proteinen an die Rezeptoren und sorgen dafür, dass die Rezeptoren von der Zellmembran in das Zellinnere verlagert werden. Das ist auch gut so, denn Rezeptoren, die unendlich lange aktiv sind, nachdem sie einmal aktiviert wurden, sind erstmal genau nutzlos wie Rezeptoren, die überhaupt nicht aktiviert werden können.

Schematische Darstellung der Funktion von Arrestin. Es bindet an aktivierte (und phosphorylierte) Rezeptoren. Dadurch kann kein G-Protein binden und der Rezeptor wird in das Zellinnere aufgenommen.

Aber (und das ist jetzt das große Aber in diesem Text) das ist nicht das einzige, was Arrestine so können. Sie dienen auch als sogenannter scaffold für diverse andere Proteine und Enzyme, die dann ihrerseits wieder ganz eigene Wirkungen entfalten können (welche Proteine das sind, und welche Auswirkungen das hat, ist tatsächlich noch nicht vollständig verstanden). Und genau das ist es, was mache der schweren Nebenwirkungen der Opioide verursacht. Dazu zählen zum Beispiel die Toleranzentwicklung, Atemdepression und Übelkeit (µ-OR) sowie Dysphorie und Sedierung (κ-OR).

Der Gedanke, der unweigerlich aufkam, als festgestellt wurde, dass die Schmerzlinderung und die Nebenwirkungen durch unterschiedliche Signalwege entstehen, war: können wir das Eine ohne das Andere haben?

Biased Ligands oder: funktionelle Selektivität

Der etwas technisch klingende Begriff funktionelle Selektivität beschreibt genau dieses Konzept: Durch die Bindung eines Liganden an einen Rezeptor wird nur einer von mehreren möglichen Signalwegen aktiviert. Und die Liganden, die das können, nennt man biased ligands.

Mit den Begriffserklärungen aus dem Weg können wir uns jetzt fragen, wie (und ob) das überhaupt funktioniert.

Grundsätzlich scheint es erstmal nicht so schwierig zu sein. G-Proteine und Arrestine binden bevorzugt an unterschiedliche Konformationen des Rezeptors (die Konformation ist die 3-dimensionale Struktur eines Proteins). Sie benötigen zwar beide eine aktive Konformation, aber es gibt trotzdem leichte Unterschiede in der Struktur des Rezeptors in Komplex mit G-Proteinen im Gegensatz zu Arrestinen. Liganden aktivieren Rezeptoren, indem sie eine aktive Konformation des Rezeptors stabilisieren. Also braucht man nur eine Liganden, der eine G-Protein-freundliche und Arrestin-unfreundliche Konformation stabilisiert und dann tadaa, hat man einen biased ligand.

Leider ist über die strukturellen Grundlagen des G-Protein- oder Arrestin-bias noch nicht so sehr viel bekannt. Und es gibt auch noch nicht sehr viele biased ligands für Opioidrezeptoren. Aber einen davon, das erste funktionell selektive Opioid auf dem Markt, schauen wir uns jetzt mal ein bisschen genauer an.

Oliceridin, ein biased ligand als Arzneistoff

Oliceridin ist ein biased ligand am µ-Opioidrezeptor. Er wurde 2020 in den USA zur Behandlung von mittleren bis starken akuten Schmerzen zugelassen.

Struktur von Oliceridin

Wenn wir die molekularen Grundlagen hinter uns lassen und uns die klinischen Daten anschauen, verlassen wir zwar ein wenig den Bereich meiner persönlichen Expertise, aber ich kann mich zum Glück auf ein Review von Tan und Habib im Journal of Pain Research stützen.

Nicht in Frage steht die analgetische Wirkung von Oliceridin, die in den Zulassungsstudien eindeutig nachgewiesen wurde. Allerdings wurde die Häufigkeit von Arrestin-vermittelten Nebenwirkungen im Vergleich zu nicht-selektiven Liganden nicht spezifisch untersucht.

Trotzdem wurden sowohl in Tierstudien und Phase I-Studien (also Untersuchungen an gesunden Probanden) zu Oliceridin, als auch in post hoc Analysen (d.h. Analysen, die zu Studienbeginn nicht geplant waren) der Phase III-Zulassungsstudien Belege gefunden, dass Oliceridin weniger Atemdepressionen und Erbrechen auslöst als Morphin.

Und auch andere biased ligands zeigen zumindest in Tierstudien deutlich weniger Nebenwirkungen gegenüber klassischen Opioiden. Ein Triazol-basierter κ-Opioidrezeptor-Agonist verursacht (bei Ratten) keine Dysphorie, was für die κ-Opioidrezeptor-Agonisten ja eigentlich typisch ist.

Was ist also von biased ligands zu halten? Werden sie unsere Möglichkeiten der Schmerztherapie revolutionieren?

Wie es die Autor:innen eines anderen Reviews (frei übersetzt) formulierten: Eher als eine Revolution sind funktionell selektive Opioide eine hoffnungsvolle Evolution in der Schmerztherapie. Und als solche werden sie noch einiges an Zeit brauchen und viele Hürden überwinden müssen, denn die Pharmakologie der Opioidrezeptoren ist komplex und noch nicht vollständig verstanden. Oder wenn man es sehr plakativ formulieren möchte: Wir brauchen einfach mehr Forschung!