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Tag: GPCRs

Halloween-Special: Süßes oder Saures

Buh! Heute ist Halloween, und damit der Höhepunkt der Gruselsaison. Aber in diesem Halloween-Special wird es trotzdem nicht gruselig. Stattdessen geht es um den zweiten wichtigen Teil von Halloween: Süßes oder Saures.

Um zu unterscheiden, ob etwas süß oder sauer ist, brauchen wir unseren Geschmackssinn. Und um all die anderen Aromen von Süßigkeiten (und Anderem) wahrzunehmen, brauchen wir auch den Geruchssinn. Aber wie genau funktioniert das mit dem Schmecken?

Der Geschmackssinn

Mit unserer Zunge können wir im Prinzip nur fünf verschiedene Geschmacksrichtungen wahrnehmen: Süß, Sauer, Salzig, Bitter und Umami. Dass nur bestimmte Bereiche der Zunge bestimmte Geschmacksrichtungen wahrnehmen können, ist dabei ein Mythos. Überall auf der Zunge , wo Geschmacksknospen zu finden sind, kann auch jede Geschmacksrichtung wahrgenommen werden (die Verteilung ist allerdings tatsächlich ein bisschen unterschiedlich).

Als Geschmacksknospen werden kleine Ansammlungen aus Sinneszellen bezeichnet. Die Sinneszellen besitzen Ausstülpungen – die Mikrovilli – in denen die Geschmacksrezeptoren sitzen und die dazu dienen, die Oberfläche der Sinneszellen zum Mundraum hin zu erweitern. Die Geschmacksrezeptoren sind die Strukturen, die die einzelnen Geschmacksrichtungen identifizieren.

Eine Geschmacksknospe (Bild: Jonas Töle, gemeinfrei)

Es gibt Rezeptoren, die bestimmte Stoffe im Speichel erkennen können. Dazu gehören die Rezeptoren für Süß, Umami und Bitter. An den Rezeptor für Süßes (eigentlich ein Rezeptor-Heterodimer) binden alle Stoffe, die für uns süß schmecken, natürlicherweise vor allem verschiedene Zucker. Der Umami-Rezeptor (ebenfalls Dimer) erkennt vor allem die beiden Aminosäuren Glutamat und Aspartat, und Purinnukleotide (Bestandteile der DNA) können den Geschmack noch verstärken. Die Bitterrezeptoren sind etwas anders, da es davon sehr viele gibt und einzelne Rezeptoren nur einige wenige Stoffe erkennen. Im Inneren der Sinneszellen vermittelt dann das Signalprotein Gustducin, das dem Signalprotein beim Sehen – dem Transducin – sehr ähnlich ist, den Geschmacksreiz.

Die beiden anderen Geschmacksrichtungen, sauer und salzig, erkennen eher Eigenschaften des Speichels. Sauer entsteht durch den pH-Wert (wobei vielleicht auch eher der pH-Wert innerhalb der Sinneszellen entscheidet). Salzig ist hingegen abhängig von der Salinität, also der Salzkonzentration des Speichels. Welche Rezeptoren für die Wahrnehmung von Sauer und Salzig verantwortlich sind, ist noch nicht ganz geklärt – allerdings gibt es für Sauer zumindest einen heißen Kandidaten, den TRP-Kanal PKD2L1.

Eine Geschmackssinneszelle exprimiert immer nur Rezeptoren für eine Geschmacksrichtung (was lange diskutiert wurde). Aber in einer Geschmacksknospe kommen trotzdem Sinneszellen für jede einzelne Geschmacksrichtung vor. An der Unterseite der Geschmacksrezeptoren schließen sich Nervenzellen an, die den Geschmacksreiz dann zum Gehirn leiten.

Leider ist die Sache – wie so oft in der Biologie – nicht ganz so einfach. Denn offensichtlich können wir mehr schmecken als nur Süß, Sauer, Salzig, Bitter und Umami. Wie nehmen wir also komplexe Geschmäcker wahr, obwohl wir nur Sinneszellen für diese fünf Geschmacksrichtungen haben?

Einerseits wird diskutiert, ob vielleicht nicht doch noch mehr Geschmacksrezeptoren und -richtungen existieren. Zum Beispiel gibt es Rezeptoren für Fettsäuren, die zu einem Geschmack beitragen können. Außerdem könnte die Wahrnehmung von Ca2+– und Mg2+-Ionen auch einen Einfluss haben. Und dann gibt es noch Wahrnehmungsqualitäten, die eigentlich nicht so viel mit Geschmack zu tun haben. So ist Schärfe nämlich eigentlich ein Schmerzsignal – das bekannteste „Schärfe-Molekül“ Capsaicin bindet zum Beispiel an den Schmerzrezeptor TRPV1.

Das reicht aber noch nicht für einen komplexen Geschmack. Denn etwas wichtiges fehlt noch…

Der Geruchssinn

Wenn ihr euer Essen mit dem Mund zu euch nehmt (so wie man das im Normalfall eben macht) können flüchtige Moleküle – die Geruchsstoffe – über den Rachen in eure Nasenhöhle aufsteigen, wo sie auf Geruchsrezeptoren treffen. Geruchsrezeptoren gibt es im Gegensatz zu den Geschmacksrezeptoren extrem viele: grob 400 verschiedene. Trotzdem kann ein Geruchsrezeptor auch durch mehrere verschiedene Geruchsstoffe aktiviert werden.

Wie auch der Geschmackssinn, der noch lange nicht komplett verstanden ist, wirft auch der Geruchssinn noch einige Fragen auf. Es gibt einfach so enorm viele Geruchsrezeptoren. Um das mal etwas in Relation zu setzen: Die Geruchsrezeptoren gehören (wie die Süß-, Bitter- und Umamirezeptoren) zu den G-Protein gekoppelten Rezeptoren. Diese Rezeptoren bilden die größte Protein-Superfamilie beim Menschen überhaupt. Und nur die Geruchsrezeptoren machen in etwa die Hälfte davon aus! Außerdem gibt es Geruchsrezeptoren nicht nur in der Nase. Sie kommen beispielsweise auch auf der Zunge vor, oder interessanterweise auch in Geweben innerhalb des Körpers, die gar nicht von Geruchsstoffen erreicht werden können.

Ihr seht also, dass über den Geruchssinn deutlich mehr verschiedene Gerüche unterschieden werden können als Geschmacksrichtungen über den Geschmackssinn. Aber Geruch- und Geschmackssinn sind keine Rivalen, sondern arbeiten Hand in Hand. Denn auch der Geruchsreize werden über Nervenzellen in das Gehirn weitergeleitet, wo alle gesammelten Reize zu dem komplexen Eindruck Geschmack zusammengesetzt werden.

Alltäglich und doch komplex

Während ihr also nichtsahnend eure Halloween-Süßigkeiten esst, sind in eurem Mund und eurer Nase Millionen von Rezeptoren damit beschäftigt, alle möglichen Bestandteile der Süßigkeiten zu erkennen. Ihre Signale gelangen in das Gehirn, wo aus den vielen einzelnen Informationen zu Geschmacksrichtung, Geruch und allem anderen dann der schlussendliche Geschmack zusammengesetzt wird. Und obwohl Schmecken etwas so triviales und alltägliches ist, ist es eine enorm komplexe und herausfordernde Aufgabe für die Wissenschaft, die Details des Schmeckens zu verstehen.

Ich hoffe, diese kleine Halloween-Special hat euch gefallen (und euch nicht zu viel Heißhunger auf Süßes gemacht). Abonniert meinen Email-Newsletter, wenn ihr keine Beitrag mehr verpassen wollt, oder lest euch meinen letzten Text über CAR-T-Zelltherapie, wenn ihr noch mehr wollt.

Opioide ohne Nebenwirkungen? – Biased Ligands

Opioide sind extrem wichtige Arzneimittel. Abgesehen von dem natürlich vorkommenden Morphin aus dem Schlafmohn gibt es dutzende synthetische Opioide mit stärkerer oder schwächerer Wirkung. Die meisten davon werden als Schmerzmittel eingesetzt, aber nicht ausschließlich (Loperamid z.B. wird bei Durchfall verwendet). Und fünf Opioide stehen sogar auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der WHO.

Aber Opioide können auch sehr schwerwiegende Nebenwirkungen haben. Ich denke mal, die allermeisten wissen, dass viele Opioide abhängig machen. Nicht umsonst sind manche Opioide wie Heroin zum Beispiel auch Drogen (und nein, ich meine mit Drogen hier nicht getrocknete Pflanzenteile, liebe Pharmazeut:innen). Abgesehen davon kann es bei einer Überdosierung auch zu einem Atemstillstand kommen. Und außerdem verursachen viele Opioide auch eine ganz hartnäckige Verstopfung.

Wäre es da nicht schön, wenn es Opioide mit ihrer hervorragenden schmerzstillenden Wirkung gäbe, aber ohne diese Nebenwirkungen? Wenn wir uns anschauen, wie die Wirkungen und Nebenwirkungen der Opioide entstehen, werden wir merken, dass dieser Wunsch vielleicht gar nicht so weit hergeholt ist. Und genau das werden wir in den nachfolgenden Zeilen tun: wir nehmen die faszinierenden molekularen Grundlagen der Opioide unter die Lupe und werden sehen, wie wir mit biased ligands vielleicht bessere Opioide schaffen können.

Die Opioidrezeptoren

Die Wirkung von Opioiden entsteht durch die Aktivierung von Opioid-Rezeptoren. Das sind sogenannte G-Protein gekoppelte Rezeptoren (GPCRs), die in der Membran von Nervenzellen sitzen und Signale in die Zelle leiten.

Strukturen der Opioidrezeptoren, Wang et al., 2023

Natürlich sind die Opioidrezeptoren nicht entstanden, damit wir Opioide als Arzneimittel oder Drogen verwenden können. Stattdessen gibt es endogene Liganden (Moleküle, die spezifisch an die Rezeptoren binden), für die Opioidrezeptoren eigentlich „zuständig“ sind. Die bekanntesten Vertreter sind wahrscheinlich die Endorphine, die öfters als Glückshormone bezeichnet werden. Aber zusammen mit den anderen endogenen Opioiden, den Enkephalinen und Dynorphinen, haben sie durchaus komplexere Aufgaben in der Regulation von Schmerzen, Stress, Hunger oder auch der Immunantwort als uns einfach nur glücklich zu machen (nicht, dass die Abwesenheit von Schmerz, Stress oder Hunger nicht auch glücklich machen könnten). Damit ist die Existenz von Opioidrezeptoren übrigens auch kein Beweis dafür, dass es für Menschen natürlich ist, Opioid-Drogen zu nehmen, wie manche Leute tatsächlich behaupten.

Das „G-Protein gekoppelt“ bei den GPCRs bezieht sich auf die Art, welche Prozesse in der Zelle durch die Rezeptoren ausgelöst werden. Denn auf der intrazellulären Seite können die Rezeptoren G-Proteine aktivieren, die am Beginn einer Signalkaskade stehen und dadurch die Wirkung der Opioide in der Zelle verursachen. Jetzt gibt es verschiedene Arten von Opioidrezeptoren, aber die für uns hier wichtigen (also v.a. die µ- und κ-Opioidrezeptoren) haben gemeinsam, dass zu dieser Wirkung ein starker schmerzlindernder Effekt gehört. Hier könnte die ganze Geschichte schon vorbei sein, und dann gäbe es wahrscheinlich schon ganz viele nebenwirkungsarme Opioide auf dem Markt. Allerdings existiert noch ein zweiter Effektor, der durch Opioidrezeptoren aktiviert wird.

Der zweite Effektor nennt sich Arrestin, und eigentlich sind Arrestine erstmal dafür zuständig, GPCRs abzuschalten. Sie verhindern die Bindung von G-Proteinen an die Rezeptoren und sorgen dafür, dass die Rezeptoren von der Zellmembran in das Zellinnere verlagert werden. Das ist auch gut so, denn Rezeptoren, die unendlich lange aktiv sind, nachdem sie einmal aktiviert wurden, sind erstmal genau nutzlos wie Rezeptoren, die überhaupt nicht aktiviert werden können.

Schematische Darstellung der Funktion von Arrestin. Es bindet an aktivierte (und phosphorylierte) Rezeptoren. Dadurch kann kein G-Protein binden und der Rezeptor wird in das Zellinnere aufgenommen.

Aber (und das ist jetzt das große Aber in diesem Text) das ist nicht das einzige, was Arrestine so können. Sie dienen auch als sogenannter scaffold für diverse andere Proteine und Enzyme, die dann ihrerseits wieder ganz eigene Wirkungen entfalten können (welche Proteine das sind, und welche Auswirkungen das hat, ist tatsächlich noch nicht vollständig verstanden). Und genau das ist es, was mache der schweren Nebenwirkungen der Opioide verursacht. Dazu zählen zum Beispiel die Toleranzentwicklung, Atemdepression und Übelkeit (µ-OR) sowie Dysphorie und Sedierung (κ-OR).

Der Gedanke, der unweigerlich aufkam, als festgestellt wurde, dass die Schmerzlinderung und die Nebenwirkungen durch unterschiedliche Signalwege entstehen, war: können wir das Eine ohne das Andere haben?

Biased Ligands oder: funktionelle Selektivität

Der etwas technisch klingende Begriff funktionelle Selektivität beschreibt genau dieses Konzept: Durch die Bindung eines Liganden an einen Rezeptor wird nur einer von mehreren möglichen Signalwegen aktiviert. Und die Liganden, die das können, nennt man biased ligands.

Mit den Begriffserklärungen aus dem Weg können wir uns jetzt fragen, wie (und ob) das überhaupt funktioniert.

Grundsätzlich scheint es erstmal nicht so schwierig zu sein. G-Proteine und Arrestine binden bevorzugt an unterschiedliche Konformationen des Rezeptors (die Konformation ist die 3-dimensionale Struktur eines Proteins). Sie benötigen zwar beide eine aktive Konformation, aber es gibt trotzdem leichte Unterschiede in der Struktur des Rezeptors in Komplex mit G-Proteinen im Gegensatz zu Arrestinen. Liganden aktivieren Rezeptoren, indem sie eine aktive Konformation des Rezeptors stabilisieren. Also braucht man nur eine Liganden, der eine G-Protein-freundliche und Arrestin-unfreundliche Konformation stabilisiert und dann tadaa, hat man einen biased ligand.

Leider ist über die strukturellen Grundlagen des G-Protein- oder Arrestin-bias noch nicht so sehr viel bekannt. Und es gibt auch noch nicht sehr viele biased ligands für Opioidrezeptoren. Aber einen davon, das erste funktionell selektive Opioid auf dem Markt, schauen wir uns jetzt mal ein bisschen genauer an.

Oliceridin, ein biased ligand als Arzneistoff

Oliceridin ist ein biased ligand am µ-Opioidrezeptor. Er wurde 2020 in den USA zur Behandlung von mittleren bis starken akuten Schmerzen zugelassen.

Struktur von Oliceridin

Wenn wir die molekularen Grundlagen hinter uns lassen und uns die klinischen Daten anschauen, verlassen wir zwar ein wenig den Bereich meiner persönlichen Expertise, aber ich kann mich zum Glück auf ein Review von Tan und Habib im Journal of Pain Research stützen.

Nicht in Frage steht die analgetische Wirkung von Oliceridin, die in den Zulassungsstudien eindeutig nachgewiesen wurde. Allerdings wurde die Häufigkeit von Arrestin-vermittelten Nebenwirkungen im Vergleich zu nicht-selektiven Liganden nicht spezifisch untersucht.

Trotzdem wurden sowohl in Tierstudien und Phase I-Studien (also Untersuchungen an gesunden Probanden) zu Oliceridin, als auch in post hoc Analysen (d.h. Analysen, die zu Studienbeginn nicht geplant waren) der Phase III-Zulassungsstudien Belege gefunden, dass Oliceridin weniger Atemdepressionen und Erbrechen auslöst als Morphin.

Und auch andere biased ligands zeigen zumindest in Tierstudien deutlich weniger Nebenwirkungen gegenüber klassischen Opioiden. Ein Triazol-basierter κ-Opioidrezeptor-Agonist verursacht (bei Ratten) keine Dysphorie, was für die κ-Opioidrezeptor-Agonisten ja eigentlich typisch ist.

Was ist also von biased ligands zu halten? Werden sie unsere Möglichkeiten der Schmerztherapie revolutionieren?

Wie es die Autor:innen eines anderen Reviews (frei übersetzt) formulierten: Eher als eine Revolution sind funktionell selektive Opioide eine hoffnungsvolle Evolution in der Schmerztherapie. Und als solche werden sie noch einiges an Zeit brauchen und viele Hürden überwinden müssen, denn die Pharmakologie der Opioidrezeptoren ist komplex und noch nicht vollständig verstanden. Oder wenn man es sehr plakativ formulieren möchte: Wir brauchen einfach mehr Forschung!

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