Über Pharmakokinetik, und wieso sie so wichtig ist

Wir alle wissen: wenn wir Arzneimittel einnehmen, haben diese einen Effekt auf uns. Schmerzmittel wirken schmerzstillend, Blutdrucksenker blutdrucksenkend, und so weiter. Aber es haben nicht nur die Arzneimittel einen Effekt auf unseren Organismus, auch der Körper macht etwas mit den Arzneimitteln. Die Arzneimittel werden aufgenommen und wieder ausgeschieden, chemisch verändert und in diverse Organe verteilt. Und diese Vorgänge sind wichtig, extrem wichtig, für die Wirkung und Unbedenklichkeit von Arzneimitteln. Deshalb möchte ich meinen ersten Blogartikel der Pharmakokinetik widmen, der Wissenschaft von all den Dingen, die unser Körper mit Arzneimitteln anstellt.

Natürlich denkt man bei Arzneimitteln als aller erstes an ihre Wirkung. Die Wirkung ist ja schließlich der Grund, weshalb wir überhaupt Arzneimittel nehmen. Diese Wirkung kommt meistens zustande, indem ein Arzneistoff mit „Rezeptoren“ wechselwirkt, also Strukturen, die dann einen biologischen Effekt hervorrufen („Rezeptoren“ steht hier in Anführungszeichen, weil die Art, wie ich das Wort hier verwende, nicht mit der biochemischen Definition übereinstimmt). Dabei kann es sich um Enzyme, Ionenkanäle, Transporter, (eigentliche) Rezeptoren, Nukleinsäuren wie DNA und vieles mehr handeln. Mit diesen Vorgängen beschäftigt sich der Zweig der Pharmakologie, der Pharmakodynamik genannt wird. All diese Pharmakodynamik bringt aber nichts, wenn nicht auch die Kinetik stimmt. Ein Stoff mag in vitro exzellent an eine Zielstruktur binden, aber wenn er die Zielstruktur im Körper gar nicht erst erreicht, dann ist er nicht tauglich als Arzneistoff. Aber nicht nur das. Dosierung, Nebenwirkungen, Toxizität und Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln werden maßgeblich vom kinetischen Verhalten eines Stoffes bestimmt.

Man kann Pharmakokinetik jetzt auf verschiedene Weisen ausüben. Einerseits kann man qualitativ betrachten, welche Prozesse ablaufen. Andererseits kann man dabei aber auch ziemlich viel Mathematik betreiben; das möchte ich Euch (und mir) allerdings ersparen.

Das Zauberwort heißt ADME

Aber ich habe noch gar nicht erklärt, was genau jetzt mit Arzneistoffen im Körper passiert. Das lässt sich jedoch ganz einfach mit nur einem Wort zusammenfassen: ADME. Das steht für Absorption, Distribution, Metabolismus und Exkretion.

Absorption (oder auch Resorption) bezeichnet die Aufnahme des Arzneistoffes in den Körper. Er wird aus dem Arzneimittel freigesetzt (vielleicht schreibe ich darüber auch mal einen Beitrag), und muss dann irgendwie in den Körper gelangen. Wenn nicht gerade parenteral appliziert wird (also intravenös oder intramuskulär beispielsweise), muss der Arzneistoff selber die Haut oder eine Schleimhaut durchdringen. Dafür hat er hauptsächlich drei Möglichkeiten. Die erste und seltenste ist, einfach an den Zellen der (Schleim-)Haut vorbei zu gelangen. Für die Möglichkeiten zwei und drei muss der Arzneistoff durch die Zellmembran. Ist er ausreichend klein und lipophil, kann er durch die Membran hindurch diffundieren. Handelt es sich um ein größeres oder hydrophileres Molekül, muss es die Membran entweder durch einen Kanal (eine Pore in der Membran, die durch Proteine gebildet wird) oder einen Carrier (ein Protein, das Moleküle aktiv durch Membranen transportiert) überwinden.

Der Verdauungstrakt

Da oral angewandte Arzneimittel den größten Teil der verwendeten Darreichungsformen ausmachen, will ich hier exemplarisch den Weg eines solchen zeigen. Die Tablette wird geschluckt, der Arzneistoff wird freigesetzt, und jetzt muss er absorbiert werden. Doch auf dem Weg der Tablette gibt es ja einige Organe, in denen die Absorption stattfinden kann. Da wären der Magen, der Dünndarm und der Dickdarm. Einer der wichtigsten Faktoren, wo ein Arzneistoff aufgenommen wird, ist die Fläche der Schleimhaut, die das jeweilige Organ auskleidet. Denn je mehr Schleimhaut da ist, desto mehr Arzneistoff kann die Schleimhaut gleichzeitig überwinden. Was die Oberfläche angeht, ist der Dünndarm der unangefochtene Sieger, und tatsächlich werden auch die meisten Arzneistoffe hauptsächlich über den Dünndarm resorbiert.

Aber auch sehr viele andere Faktoren beeinflussen die Absorption. Oftmals ist der pH-Wert entscheidend. Der pH-Wert im Verdauungstrakt nimmt „von vorne nach hinten“ zu, mit einem sauren Milieu im Magen und einem eher neutralen bis hin zu einem basischem Milieu im Dünn- und Dickdarm. Einer der vielen Arten, wie Antazida (Arzneimittel u.a. gegen Sodbrennen, die den pH-Wert des Magnes erhöhen) mit anderen Arzneimitteln wechselwirken ist, indem sie eben tun, was sie tun, und den pH-Wert des Magens verändern. Dadurch kann dann die Aufnahme von anderen Arzneistoffen beeinflusst werden.

Nach der Absorption kommt die Distribution. Das ist die Verteilung des Arzneistoffes im Körper. Über die Distribution möchte ich eigentlich gar nicht so viel schreiben (oder hättet ihr Lust, 2000 Worte über Verteilungsvolumen und Kompartimentmodelle zu lesen?). Was ich euch mitgeben möchte ist, dass der Arzneistoff die am besten durchbluteten Organe als erstes erreicht. Wenn wir uns das Beispiel eines Narkotikums wie Thiopental anschauen, dann kommt der Wirkstoff nach der Injektion als aller erstes im Blut an. Mit dem Blut wird er in unter einer Minute in gefäßreiche Gewebe transportiert, wozu auch das Gehirn gehört. Wenn das Thiopental dort ankommt, tritt der Bewusstseinsverlust ein. Hier hört die Distribution jedoch nicht auf. Nach einigen Minuten nimmt die Konzentration an Thiopental im Gehirn wieder ab, weil der Großteil in die weniger gut durchbluteten Gewebe wie Muskeln oder Fett verteilt wird, und die Patient:in wacht wieder auf. Im Fettgewebe verweilt das Thiopental dann auch noch deutlich länger, hat aber keine narkotische Wirkung mehr, weil diese ja im Gehirn und nicht in den Fettzellen entsteht.

Kommen wir jetzt zum großen Thema Metabolismus. Als Metabolismus wird die Verstoffwechselung von (Arznei-)Stoffen bezeichnet. Das Ziel dabei ist, die Stoffe leichter ausscheiden zu können. Dafür werden sie so verändert, dass sie hydrophiler, also besser wasserlöslich werden. Das geschieht im Allgemeinen in zwei Phasen. Phase I ist die Funktionalisierungsphase. Die chemische Struktur wird mit funktionellen Gruppen verändert und so oft (aber nicht immer) reaktiver oder hydrophiler. Phase II ist die Konjugationsphase. Hier wird der Metabolit, der in Phase I entstanden ist, mit einem anderen, gut wasserlöslichen Molekül verbunden. Dazu werden oft die reaktiven funktionellen Gruppen benutzt, die in Phase I eingeführt wurden. Üblicherweise handelt es sich bei den Molekülen, die zur Konjugation verwendet werden, um Zucker wie Glucose, aber zum Beispiel auch Phosphat kommt häufig zum Einsatz.

Oft verlieren Arzneistoffe ihre Wirkung, nachdem sie verstoffwechselt wurden. Das trifft aber nicht immer zu. Viele Arzneistoffe haben sogenannte aktive Metabolite, deren Wirkung allerdings variieren kann. Ein Beispiel dafür ist Morphin. Es wird zu zwei verschiedenen Produkten umgesetzt und eines davon ist stärker wirksam als das ursprüngliche Morphin, während das andere keine Wirkung hat. Es gibt aber auch Stoffe, die erst durch Metabolisierung überhaupt zu wirksamen Arzneistoffen werden. Diese nennt man dann Prodrugs. Wenn ich an Prodrugs denke, fällt mir normalerweise der Thrombozytenaggregationshemmer (oft trivial „Blutverdünner“ genannt, ein wirklich schrecklicher Begriff) Clopidogrel ein, es gibt aber sehr viele mehr. Und dann wäre da noch das Thema der metabolischen Giftung. Dabei werden Giftstoffe durch Verstoffwechselung noch giftiger (oder überhaupt erst giftig), meistens durch Phase I-Reaktionen. Die metabolische Giftung möchte ich mir aber für einen anderen Beitrag aufbehalten.

Schauen wir uns das Ganze mal am Beispiel Simvastatin an. Simvastatin ist ein Cholesterinsenker (ein HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, um genau zu sein), und wird millionenfach angewendet. Eine/e Patient:in nimmt eine Simvastatin-Tablette, also was passiert jetzt? Der Wirkstoff wird aufgenommen, und in der Darmwand findet schon die erste Verstoffwechselung statt. Dort gibt es nämlich Enzyme, die Cytochrom P450 genannt werden, oder kurz auch CYP. Diese CYP-Enzyme oxidieren das Simvastatin, wodurch es inaktiv wird. Bevor der Wirkstoff überhaupt die Darmwand überwunden hat, wurde ein Teil davon also schon metabolisiert. Und hier hört es noch nicht auf. Bevor das Simvastatin in den Blutkreislauf gelangt, wird es über die Pfortader in die Leber geleitet. Dort gibt es noch mehr CYP-Enzyme, die noch mehr Simvastatin abbauen. Das führt dazu, dass am Ende nur etwas mehr als 6% des resorbierten Arzneistoffes überhaupt ihre Wirkung entfalten können. Dieses Phänomen, dass Arzneistoffe metabolisiert werden, bevor sie im Blutkreislauf ankommen, nennt man den first-pass-Effekt.

Nachdem wir jetzt A, D und M geschafft haben, fehlt nur noch die Exkretion. Exkretion bedeutet Ausscheidung, und Ausscheidungen sind ja meistens eher eine etwas eklige Angelegenheit. Aber genau deshalb verwenden wir Fachbegriffe, weil das Wort Fäzes deutlich weniger bildlich wirkt als des Wort Scheiße (abgesehen davon, dass es auch noch so wirkt als wäre man super gebildet).

Aber zurück zum Thema. Für die Exkretion sind hauptsächlich zwei Organe zuständig: die Niere und die Leber. Es kommt zwar auch vor, dass Arzneistoffe über den Schweiß oder sogar den Atem ausgeschieden werden, das ist allerdings sehr selten. Wenn die Leber für die Exkretion zuständig ist, wird der Stoff aus der Leber über die Gallengänge in den Darm abgegeben, und dann mit den Fäzes ausgeschieden. Die Ausscheidung über die Leber wird im Fachjargon als hepatische Elimination bezeichnet. Die andere Möglichkeit, die Ausscheidung über die Niere, nennt man renale Elimination. Über die Niere werden hauptsächlich kleine (naja, kleiner als 45 kDa, also relativ klein) und vor allem wasserlösliche Moleküle ausgeschieden.

Die Nierenfunktion lässt mit dem Alter nach, und auch viele Krankheiten oder Arzneimittelnebenwirkungen greifen die Niere an. Weil dadurch dann auch die Ausscheidung von Arzneimitteln verlangsamt wird, muss in solchen Fällen oft die Dosis dieser Arzneimittel verringert werden.

Skizze eines Nephrons

Aber wie macht die Niere das mit der Ausscheidung? Die Niere besteht aus vielen kleinen Einheiten, den Nephronen. Am Anfang dieser Nephrone sitzt ein Filter, der Glomerulus. Der filtert das Blut, und lässt zuerst einmal ziemlich viel durch. Wasser, Elektrolyte, Glucose, Arzneistoffe, Stoffwechselendprodukte und so weiter, aber keine Zellen und Proteine, weil diese zu groß für den Filter sind. Allerdings soll nicht alles davon ausgeschieden werden. Deshalb gibt es nach dem Glomerulus Transporter, über die vieles davon wieder in das Blut ausgenommen wird. Alles was danach übrig bleibt (und ein bisschen was, das zusätzlich abgegeben wurde) bildet dann den Urin. Der wird in die Blase geleitet und beim nächsten Toilettengang ausgeschieden. Und hier, in der Toilette, endet dann die Reise eines Arzneistoffes durch den Körper.