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Antikörper sind ein wichtiger Teil unseres Immunsystems – vermutlich das erste, woran einige von euch denken, wenn es um das Thema Immunsystem geht. Aber sie sind nicht nur das. Sie sind auch unersetzbare Werkzeuge für die Forschung und immer wichtiger werdende Arzneimittel. Tatsächlich ermöglichen therapeutische Antikörper Durchbrüche bei der Behandlung von vielen Erkrankungen, die ohne sie nicht möglich wären.
Das alles geht nur dank einer Entwicklung aus den 70er Jahren, der Herstellung von sogenannten monoklonalen Antikörpern. Wie die monoklonalen Antikörper die Biowissenschaften und die Medizin verändert haben, das wollen wir uns in dieser ersten Folge von Laborgeflüster gemeinsam anschauen.
Mein größer Berührungspunkt mit monoklonalen Antikörpern ist als ein Werkzeug im Labor. Und obwohl ich euch in den nächsten Minuten auf jeden Fall davon überzeugen möchte, wie wichtig sie dafür sind, liegt ihre offensichtlichste Bedeutung aber auf jeden Fall in ihrer Verwendung als therapeutische Antikörper. Denn dort haben sie die Therapie vieler schwerer Erkrankungen deutlich verbessert.
Bevor wir so richtig zu den monoklonalen Antikörpern kommen, müssen wir uns aber zumindest kurz damit beschäftigen, was Antikörper jetzt eigentlich genau sind.
Im Grunde genommen sind es nur Proteine, die sehr gut darin sind, andere Moleküle zu erkennen. Vermutlich habt ihr schonmal ein Bild mit der klassischen Y-Form von Antikörpern gesehen. An den beiden oberen Enden des Y befinden sich die beiden sogenannten Antigen-bindenden Regionen des Antikörpers. Wenig überraschend können die genau das, was ihr Name sagt. Sie erkennen und binden ein Antigen – das kann alles Mögliche sein, andere Proteine, DNA, Zuckerketten, kleine organische Moleküle, und so weiter.
Was die Antikörper besonders macht, ist wie spezifisch und auch wie gut sie dieses Antigen binden können. Und das macht sie auch so nützlich für das Immunsystem. Sie erkennen nur – zum Beispiel – dieses eine Antigen auf der Oberfläche des einen Krankheitserregers, das sie erkennen sollen. Die tausend anderen Dinge, mit denen sie davor in Kontakt kommen, lassen sie unangetastet. Genau diese spezifische Erkennung des Antigens macht Antikörper auch zu begehrten Arzneistoffen, aber dazu später mehr. Vorher muss noch ein kleines Problem gelöst werden: Die Antikörper des Immunsystems sind polyklonal.
Denn das menschliche Repertoire besteht aus über einer Billion – das sind tausend Milliarden oder eine Million Millionen – an potentiellen Antikörpern. Wenn ein Antigen in den Körper gelangt, dann können mehrere dieser Billionen Antikörper das Antigen erkennen; entweder an unterschiedlichen Bindestellen – die übrigens Epitope genannt werden – oder auch auf unterschiedliche Weise an der gleichen Bindestelle. Außerdem werden dann auch noch die Antikörper, die am besten funktionieren, durch Mutationen verändert und die Mutationen angereichert, die für eine noch bessere Antigenbindung sorgen.
Die riesige Vielfalt an Antikörpern entsteht im Übrigen nicht, weil wir etwa Billionen von verschiedenen Antikörper-Genen besitzen. Nein, wir haben davon eigentlich nur drei. Aber die einzelnen Regionen innerhalb dieser Gene werden so geschickt miteinander rekombiniert, dass so viel mehr mögliche Antikörper daraus resultieren. Aber das nur so am Rande.
Gleiche Antikörper sind Klone, sie werden von der gleichen DNA-Sequenz codiert. Und jetzt ergibt es auch Sinn, was polyklonal bedeutet: Durch die Rekombinationen und Mutationen der Antikörper-Gene entstehen verschiedene Klone – unterschiedliche Antikörper jeweils von ihrer eigenen DNA-Sequenz codiert – die jedoch das gleiche Antigen erkennen und binden können. Und diese polyklonale Sammlung verschiedene Antikörper wird von unserem Immunsystem auf ein Antigen losgelassen.
Zur Arzneitherapie oder als Werkzeug in der Forschung sind polyklonale Antikörper allerdings nicht so toll. Sie lassen sich nämlich nicht wirklich reproduzierbar herstellen: Die Mischung der verschiedenen Antikörper-Klone wird sich jedes Mal unterschieden, und das bringt eine ganze Menge von Problemen mit sich. Jede neue Charge eines Arzneimittels könnte eine unterschiedliche Wirksamkeit haben. Und nicht nur das, es könnten auch jederzeit neue Nebenwirkungen oder off-target Effekte dazukommen, die entstehen, wenn einer der Antikörper-Klone doch noch andere Strukturen als sein eigentliches Ziel bindet. Das ist genau das Gegenteil davon, was wir von einem guten Arzneimittel erwarten: dass es einmal zugelassen wird und danach seine Wirksamkeit und Sicherheit immer gesichert und gleich sind.
Was wir für die Forschung, Diagnostik und Arzneitherapie stattdessen haben wollen, sind monoklonale Antikörper. Solche, die immer nur Kopien des einen Klons sind, der bekannt ist und sich nie unterscheidet. Solche monoklonalen Antikörper das erste Mal herzustellen gelang Georges Köhler und César Milstein, was sie 1975 veröffentlichten.
Köhler und Milstein begannen ihr Paper mit dem Satz „The manufacture of predefined specific antibodies by means of permanent tissue culture cell lines is of general interest.” Und während sie damit definitiv Recht hatten, ist das doch eine Art understatement. Ihre Entwicklung sollte sich als Wegweisend herausstellen und ihnen auch einen Nobelpreis einbringen.
Köhler und Milstein haben Mäusen ein Antigen verabreicht, und die Mäuse haben eine Immunreaktion gegen dieses Antigen entwickelt. Sie haben dann die Antikörper-produzierenden Zellen der Mäuse isoliert und sie mit einer Krebs-Zelllinie fusioniert. Die Immunzellen drer Maus haben nämlich eine sehr begrenzte Lebenszeit, die Krebszellen allerdings nicht. Und auch die fusionierten Zellen – die Hybridomzellen genannt werden – sind quasi unsterblich. Sie können dadurch sehr gut im Labor kultiviert werden und produzieren trotzdem noch die gleichen Antikörper gegen das Antigen, das den Mäusen verabreicht wurde. Damit war es dann das erste Mal möglich, monoklonale Antikörper gegen alle möglichen Antigene zuverlässig herzustellen.
Natürlich ist seit 1975 viel passiert, und auch die Entwicklung und Herstellung von monoklonalen Antikörpern hat sich weiterentwickelt. Es würde vermutlich den Rahmen sprengen, das jetzt detailliert zu erzählen, aber einen kleinen Einblick möchte ich euch schon geben, wie monoklonale Antikörper heutzutage hergestellt werden.
Es beginnt mit Antikörper-Bibliotheken, die in den 80er Jahren aufkamen. Die Bibliotheken sind Sammlungen von vielen verschiedenen Antikörper-Genen, oft zwischen 10 Millionen und 10 Milliarden unterschiedliche Antikörper. Die können aus verschiedenen Quellen kommen, entweder aus den Immunzellen von Tieren oder aus synthetisch konstruierten Antikörper-Genen. Aus dieser riesigen Menge an möglichen Antikörpern werden dann die ausgewählt, die das gewünschte Antigen binden können. Das passiert mit sogenannten Display-Verfahren, mit denen so viele unterschiedliche Antikörper gleichzeitig getestet werden können. Die guten Antikörper-Gene werden dann sequenziert und die Antikörper können danach in der Zellkultur hergestellt und weiter untersucht werden.
Natürlich ist das auch noch nicht das Ende der Fahnenstange. Es gibt inzwischen unterschiedliche Display-Verfahren, mithilfe von Viren, Hefezellen, Säugerzellen oder komplett Zell-frei. Aber wir belassen es erst einmal dabei und schauen uns genauer an, wo monoklonale Antikörper überall benutzt werden.
Ich möchte aber, bevor wir dann endlich zu den therapeutischen Antikörpern kommen, betonen, wie wichtig monoklonale Antikörper für die Forschung sind – zumindest, wenn ihr es noch so lange aushalten könnt. In den Biowissenschaften sind monoklonale Antikörper eigentlich allgegenwärtig. Möchte ich eine Gewebeprobe anfärben, damit ich sie unter dem Mikroskop betrachten kann? Monoklonale Antikörper. Möchte die Anwesenheit bestimmter Proteine zeigen? Monoklonale Antikörper. Möchte ich Zellen danach sortieren, welche Proteine sie bilden? Monoklonale Antikörper. Möchte ich diagnostische Tests für Krankheiten entwickeln? Monoklonale Antikörper.
Ich denke ihr seht schon, worauf das hinausläuft. Seit ihrer Entwicklung sind monoklonale Antikörper zu einem super wichtigen Werkzeug für die Forschung geworden und ich möchte mir nicht vorstellen, wie es ohne sie wäre.
Das hat aber tatsächlich auch eine Kehrseite. Wenn man einen Antikörper verwendet, sollte man sichergehen, dass er auch genau das kann, was man denkt dass er kann. Ein Beispiel, wie das schief gegangen ist, ist letztes Jahr veröffentlicht worden. Ein bestimmter monoklonaler Antikörper, der in über 1400 Studien verwendet wurde, scheint falsch positive Signale zu liefern. Eigentlich sollte dieser Antikörper-Klon ein Protein namens Bax binden, das ziemlich wichtig für die Erforschung des programmierten Zelltods und bestimmter Krankheiten ist. Jetzt ist es aber zumindest fragwürdig, ob in diesen vielen hundert Studien tatsächlich Bax von dem Antikörper erkannt wurde oder ob es nicht einfach ein falsches Signal war.
Obwohl das natürlich ein extrem ungünstiger Umstand ist, illustriert das Beispiel sehr gut, welche Bedeutung monoklonale Antikörper in der Forschung haben. Nur dieser eine Klon gegen dieses eine Protein wurde in mehr als 1400 Studien verwendet. Und angesichts dieser Zahl kann man dankbar sein für die vielen, vielen anderen Antikörper, die gut funktionieren und vermutlich Abermillionen von Experimenten überhaupt erst ermöglichen.
1986 hat die FDA, die amerikanische Arzneimittelbehörde, den ersten monoklonalen therapeutischen Antikörper zugelassen. Muronomab-CD3 heißt der, und wird gegen Abstoßungsreaktionen nach einer Organtransplantation verwendet. Dabei bekämpft das Immunsystem von Patient:innen das fremde Organ und Muronomab-CD3 unterdrückt diese schädliche Immunreaktion. Die frühen therapeutischen Antikörper wie Muronomab-BD3 waren Antikörper aus Mäusen, die mit der Hybridomtechnik produziert wurden, mit der auch die ersten monoklonalen Antikörper überhaupt hergestellt wurden. Allerdings haben die Antikörper aus Mäusen einen großen Nachteil: Sie rufen selbst das Immunsystem auf den Plan, was schlimme Nebenwirkungen auslösen kann.
Deshalb wurde mehr und mehr versucht, die therapeutischen Antikörper so zu gestalten, dass sie keine negative Reaktion des Immunsystems auslösen. Gemacht wurde das, indem immer größere Teile eines Antikörpers von menschlichen Antikörpern stammen. Erst mit chimären Antikörpern, die zu Teilen aus humanen Bereichen und Bereichen aus Maus-Antikörpern bestehen, dann humanisierte Antikörper, die fast nur aus humanen Bereichen bestehen und schließlich komplett humane Antikörper.
Die Entwicklung hin zu humanen Antikörpern hat den Siegeszug der Antikörper in der Arzneitherapie noch weiter beschleunigt. Heute sind sie aus der Behandlung vieler schwerer Krankheiten eigentlich nicht mehr wegzudenken. Vor allem Krebserkrankungen und Autoimmunkrankheiten werden mit therapeutischen Antikörpern behandelt. Wie genau, das wollen wir uns jetzt zusammen anschauen.
Therapeutische Antikörper haben oft eher seltsame Namen, die so kompliziert sind, dass sie Wissenschaftskommunikation in dem Bereich meiner Meinung nach schon schwerer machen – schließlich kann sich die eh niemand merken, nachdem man sie nur ein oder zwei Mal gehört hat. Deshalb werden ich versuchen, die Namen so gut es geht zu vermeiden, auch wenn hinter den komplizierten Namen tatsächlich so etwas wie ein System steckt. Damit ihr aber ein Gefühl für die Namen bekommt, nenne ich euch mal die fünf am häufigsten verwendeten therapeutischen Antikörper: Infliximab, Adalimumab, Trastuzumab, Bevacizumab und Rituximab.
Diese fünf Antiköper spiegeln auch sehr gut die Erkrankungen wieder, bei denen Antikörper oft eingesetzt werden: Krebs und Autoimmunerkrankungen. Gerade dort haben die therapeutischen Antikörper die Therapie enorm verbessert. Viele der small molecule Wirkstoffe – also der relativ kleinen organischen Molekülen, im Gegensatz zu großen Makromolekülen wie Antikörpern – sind nämlich Chemotherapeutika, die relativ unspezifisch dazu da sind, Zellen zu töten. Und weil sich Krebszellen und Immunzellen sehr schnell teilen, sind sie am stärksten davon betroffen. Allerdings ist es unumgehbar, dass auch andere Zellen als die beabsichtigten darunter leiden Mit ihrer hohen Spezifität sind Antikörper jetzt aber super geeignet, Krebs- oder Immunzellen sehr effektiv und sehr zielgerichtet anzugreifen, was sie zu sehr guten Wirkstoffen für diese schweren Erkrankungen macht. Aber es gibt natürlich nicht nur Antikörper gegen Krebs und Autoimmunkrankheiten, sondern für viele unterschiedliche Erkrankungen.
Aber wie genau funktioniert das? Wie wirken die therapeutischen Antikörper? Da können wir drei Arten unterscheiden:
Einerseits gibt es die „nackten“ Antikörper. Sie können an ihr Ziel-Antigen binden und dann rekrutieren sie bestimmte Teile des Immunsystems, die dafür sorgen, dass dieses Antigen und oft auch die Zelle, zu der es gehört, vom Immunsystem zerstört werden. Das ist eine super Methode, um unliebsame Zellen wie Krebszellen loszuwerden, aber zum Beispiel auch Signalmoleküle, die im Blutkreislauf zirkulieren. Die „nackten“ Antikörper können aber auch ganz ohne das Immunsystem funktionieren. Sie können beispielsweise bestimmte Rezeptorproteine hemmen, indem sie einfach daran binden und dafür sorgen, dass das eigentliche Molekül, das daran binden sollte, einfach keinen Platz mehr hat. Und damit ist die Wirkung dieses Rezeptorproteins unterbunden. Ein Beispiel wäre Pembrolizumab, ein therapeutischer Antikörper zur Behandlung von verschiedenen Tumoren. Es bindet an einen Rezeptor bestimmter Immunzellen und blockiert so, dass der eigentliche Ligand an den Rezeptor binden kann. Und letztnedlich führt das dann dazu, dass diese Immunzellen die Krebszellen stärker attackieren.
Dann gibt es die konjugierten Antikörper. Das sind Antikörper, an denen noch etwas anderes dranhängt. Dieses „andere“ kann ein Wirkstoff sein, oder ein radioaktives Molekül. Mit der Hilfe des Antikörpers können die nämlich sehr zielgerichtet an ihren Wirkort transportiert werden, wo sie dann wirken können. Damit ist es möglich, Wirkstoffe zu benutzen, die ansonsten zu toxisch wären und ohne den zielgerichteten Transport zum Zielort auch andere Zellen angreifen würden. Außerdem bleiben die Antikörper-Wirkstoff-Konjugate deutlich länger erhalten als der freie Wirkstoff, bevor sie ausgeschieden oder abgebaut werden.
Die dritte Möglichkeit sind die bispezifischen Antikörper, die nicht nur ein, sondern zwei Antigene erkennen können. Das kann die Effektivität der Antikörper verbessern, allerdings gibt es aktuell keine zugelassenen Arzneimittel mit bispezifischen Antikörpern. Ein kurzer Beispiel kann ich euch trotzdem vorstellen, nämlich einen bispezifischen Antikörper als Wirkstoffkandidat gegen Covid-19. Dieser Antikörper erkennt gleichzeitig zwei verschiedene Regionen Coronavirus Spike-Proteinen, und zwar eine, die häufigen Mutationen unterworfen ist und eine, die sehr wenig mutiert. Dadurch kann dieser Antikörper bestimmte Varianten des Spike-Proteins sehr effektiv erkennen während er trotzdem noch andere, weitermutierte Varianten bindet.
Die Entwicklung der monoklonalen Antikörper ist jetzt in etwa 50 Jahre her, und die Zulassung des ersten monoklonalen Antikörpers als Arzneimittel 40 Jahre. Deutlich über einhundert therapeutische Antikörper sind inzwischen verfügbar, oft zur Behandlung sehr schwerer Krankheiten. Das ist ein ziemlicher Siegeszug der monoklonalen Antikörper, wenn ihr mich fragt.
Aber wohin geht die Reise jetzt? Die Forschung und Weiterentwicklung in dem Bereich ist nämlich noch lange nicht am Ende.
Super spannend sind zum Beispiel die Nanobodies. Wie ihr euch wegen des Namens vielleicht denken könnt, sind das kleinere Versionen von Antikörpern. Die Inspiration dazu stammt tatsächlich aus Kamelen: Die haben nämlich kleinere Antikörper als Menschen, und wenn man die noch etwas weiter verkleinert bekommt man einen Nanobody. Nanobodies könnten ein großes Problem der therapeutischen Antikörper lösen. Denn für Antikörper ist es ganz schön schwer, bestimmte Regionen im Körper zu erreichen – und zwar alle Regionen, für die eine Membran überwunden werden muss. Das ist vor allem das Innere aller Zellen des Körpers, aber auch das Gehirn, das von der Blut-Hirn-Schranke geschützt wird.
Wenn man jetzt mit Antikörpern eine Zielstruktur innerhalb von Zellen oder im zentralen Nervensystem erreichen will, hat man meistens Pech gehabt. Und es ist zwar nicht so, dass Nanobodies dort mir nichts, dir nichts hingelangen können, aber es ist zumindest deutlich einfacher, die Nanobodies dazu zu bringen, solche Membranen zu überwinden. Damit könnte ein Weg offenstehen für die Behandlung von Tumoren des Gehirn oder anderen neurologischen Erkrankungen mit Antikörpertherapien.
Außerdem habe ich euch doch von konjugierten Antikörpern erzählt. Also solchen, die einen Wirkstoff mit sich tragen und den an seinen Bestimmungsort bringen. Das ist – zumindest was die klinische Verwendung angeht – tatsächlich noch eine relativ neue Technik. Und auch dort gibt es viel Raum für weitere Entwicklungen. In die Entwicklung von neuen Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten fließen nämlich viele unterschiedliche Faktoren ein: Einerseits braucht man natürlich einen passenden Antikörper, dann aber auch einen geeigneten Wirkstoff und einen sogenannten Linker, der die beiden verbindet. Und eine Möglichkeit, diesen Linker am Antikörper zu befestigen. Ich weiß, gerade das klingt im Vergleich eher nach einer Kleinigkeit, kann aber einen sehr großen Einfluss darauf haben, wie gut der fertige konjugierte Antikörper funktioniert.
Ich finde, der Einbau von unnatürlichen Aminosäuren ist eine super spannende Möglichkeit, dieses Problem anzugehen – vielleicht auch dadurch beeinflusst, dass ich in meiner Forschung selber viel mit unnatürlichen Aminosäuren arbeite. Aminosäuren sind die Bausteine der Proteine und die unnatürlichen Aminosäuren kommen – wie der Name schon verrät – in der Natur nicht vor. Sie können damit Proteinen völlig neue chemische Reaktivitäten eröffnen, unter anderem die Möglichkeit, ein Wirkstoffmolekül mit jeder beliebigen Stelle des Antikörpers stabil zu verbinden. Wie mit allem anderen hat das dann aber wieder eigene Nachteile, unter anderem ist es gar nicht so einfach, unnatürliche Aminosäuren in Antikörper einzubauen.
Aber auch generell, abgesehen von den konjugierten Antikörpern, passiert Vieles im Bereich der Entwicklung von neuen therapeutischen Antikörpern. Neue Screeningtechnologien ermöglichen es, schneller und effizienter neue Antikörper zu finden. Und wir werden besser darin, therapeutische Antikörper zu konstruieren, die keine überschießenden Immunreaktionen verursachen.
Und – gerade mit aufkommenden AI-Tools – gibt es auch immer bessere Möglichkeiten der computerbasierten Entwicklung oder Optimierung von neuen Antikörper. Jetzt werdet ihr von mir vermutlich niemals hören, dass „die AI“, denkt euch bitte die Anführungszeichen hier dazu, die Entwicklung von neuen Arzneistoffen und auch neuen therapeutischen Antikörpern trivial machen oder komplett übernehmen wird, denn so ist es nicht. Aber künstliche Intelligenz kann ein Werkzeug sein, und wie jedes Werkzeug vereinfacht oder beschleunigt es bestimmte Dinge, während es für andere Aufgaben eben nicht geeignet ist. So werdet ihr mit einer Bohrmaschine schneller und einfacher Löcher bohren können als von Hand, während ihr trotzdem eher einen Hammer verwendet, wenn es darum geht, Nägel in eine Wand zu schlagen. Hier dürfen wir also erstmal gespannt bleiben, in welchem Umfang AI-Tools Einfluss auf die Entwicklung neuer therapeutischer Antikörper nehmen.
Was können wir zu den monoklonalen Antikörpern also am Ende sagen? Sie sind sehr wichtig für Forschung und Medizin. Seit ihrer Entdeckung sind wir immer besser darin geworden, sie für unsere Zwecke einzusetzen. Und vermutlich ist der Siegeszug der Antikörper noch immer nicht vorbei.